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曹操在击溃刘备后，乘势想一举鲸吞江东，孙权、刘备两家在鲁肃和诸葛亮等人的努力下，组成联盟，孙权命都督周瑜率军三万，与刘备的两万人马组成联军抵抗曹操。
曹操自江陵东下，至赤壁（今湖北武昌县西赤矶山）与孙、刘联军接战不利，暂驻军于乌林（今湖北洪湖县东北，长江北岸邬林矶），与对方隔江对峙。
周瑜用诈降之计，命大将黄盖率小战船十艘，上装柴草，灌以膏油，船头钉上大钉，假称投降，向北岸而进，至离曹营二里之处时，各船一齐点火，然后借助风势，直向曹军冲去，曹军大败，舟船被烧。
曹操率军从华容道（今湖北监利西北）陆路撤回江陵。撤军北还。
赤壁战败后，曹操采取一些措施，稳定内部。
建安十五年春，曹操下《求贤令》，说：“今天下尚未定，此特求贤之急时也…二三子其佐我明扬仄陋，唯才是举，吾得而用之。”
曹操提出不拘品行、唯才是举的用人方针，目的是尽量把人才收罗到自己身边。
公元211年（建安十六年），曹操开始对关中用兵。三月，曹操遣司隶校尉钟繇率大将夏侯渊以讨伐汉中（治南郑，今陕西汉中东）张鲁为名进兵关中。
关中马超、韩遂、杨秋等十部心生疑惧，一时俱反。
曹操立即派大将曹仁进攻关中，马超等人屯据潼关。
七月，曹操率大军亲征关中，大败关中联军，马超等因之欲割地求和，曹操不允。
九月，马、韩等再次请求割地，并送任子以求和，曹操采纳贾诩的建议，伪许之，并再次大败韩、马军。
韩遂、马超败走凉州，杨秋则逃回安定，曹军阵斩成宜和李堪等叛将，关中自此平定。
十月，曹操进军安定，杨秋投降。
曹操率军撤回，命夏侯渊督众将继续西征，在两年内，逐马超、破韩遂、灭宋建、横扫羌、氐，虎步关右，凉州地区基本平定。
公元213年（建安十八年），曹操起兵号称四十万，亲自南征孙权。
次年正月，曹军进至濡须口（今安徽巢县东南），攻破孙权设在江北的营寨，生擒其将公孙阳。
孙权亲率军七万，前至濡须口抵御曹军。二军相持月余，各无所获。
曹操见孙权军容严整，自己难以取胜，遂撤军北还。
同年五月，复《禹贡》九州。汉献帝册封曹操为魏公，加九锡、建魏国，定国都于邺城。
魏国拥有冀州十郡之地，置丞相、太尉、大将军等百官。献帝还准许其“参拜不名、剑履上殿”，如汉丞相萧何故事。
公元216年（建安二十一年）夏四月，汉献帝册封曹操为魏王，邑三万户，位在诸侯王上，奏事不称臣，受诏不拜，以天子旒冕、车服、旌旗、礼乐郊祀天地，出入得称警跸，宗庙、祖、腊皆如汉制，国都邺城。
王子皆为列侯。他名义上还为汉臣，实际上已是皇帝。
七月，南匈奴单于呼厨泉来朝贺，被扣留在邺城，曹操借机将南匈奴分为五部，选汉人为司马加以监督。
冬十月，汉献帝又赐予曹操王冕十有二旒，乘金根车，驾六马，设五时副车，曹操以五官中郎将曹丕为魏太子。
公元215年（建安二十年）三月，曹操见刘备已取得益州，而汉中是益州门户，“若无汉中，则无蜀矣”，刘备必然要攻取汉中。
于是曹操抢先一步，率十万大军亲征汉中张鲁。
五月，攻克河池，斩氐王窦茂。七月，曹操大军进至阳平关（今陕西勉县西北）。
张鲁听说阳平关失守、逃往巴中。曹操进军南郑，尽得张鲁府库珍宝。十一月，张鲁出降曹操，汉中遂为曹操所有。
公元217年（建安二十二年）春，曹操再次南征，率军猛攻濡须口，击败孙权，孙权派都尉徐详求降，曹操同意，并允诺重新结为姻亲。
曹操主力退出汉中后，刘备向汉中发动进攻。
公元218年（建安二十三年），刘备亲率大军进至阳平关，夏侯渊等人与刘备夹关对峙，曹军多次击退刘备军猛烈攻势。
七月，曹操亲率大军赶往关中，坐镇长安，以便随时指挥汉中战局。
同时，边塞硝烟再起，曹操命曹彰、田豫北征，大破乌桓鲜卑联军。
公元219年（建安二十四年）正月，刘备自阳平关南渡沔水（今汉水），依山而进，驻军于定军山（今陕西勉县东南），夏侯渊出兵与刘备争夺地势，被黄忠斩杀，曹军大败。
之后，曹操亲率大军来夺汉中，但是刘备坚壁不出，曹军与刘备军相距数月，无利，遂放弃汉中。
公元219年（建安二十四年）七月，曹操刚刚从汉中撤出，刘备大将关羽就从荆州向他的东南防线襄、樊一带发动了进攻。
曹操闻知，立刻派大将于禁率兵往救樊城。
八月，关羽乘洪水泛滥之机，擒于禁，斩庞德，乘势进军，将樊城围住。
时樊城曹军只有数千人，城被水淹，水面离城楼仅有数尺，曹仁率军死守。
曹操又派徐晃领兵去救樊城。十月，曹操从关中赶到洛阳，亲自指挥救援樊城。
孙权因关羽处其上游，不愿意让关羽势力发展，且他早有攻取荆州之心，于是联结曹操，准备以大将吕蒙偷袭荆州要地江陵。
曹操接到书信后，将这一消息通知曹仁，命他继续坚守，自己进至摩陂（今河南郏县东南），临近指挥，又派兵十二营增援徐晃，命他反击关羽。
经过恶战，关羽大败而走。不久，吕蒙偷袭江陵得手。
关羽撤往益州，路上被孙权军擒杀，孙权将关羽的首级送到许昌，曹操以诸侯之礼安葬。襄樊战役结束。
曹操在孙权擒杀关羽、取得荆州后，表孙权为骠骑将军、荆州牧。
孙权遣使入贡，向曹操称臣，并劝曹操取代汉朝自称大魏皇帝。
曹操将孙权来书遍示内外群臣，说：“是儿欲踞吾著炉火上耶！”曹操手下群臣乘机向曹操劝进。
曹操自己还不想废献帝自立，他说：“若天命在吾，吾为周文王矣。”
公元220年（建安二十五年）正月，曹操还军洛阳。当月，病逝在洛阳，终年六十六岁，谥曰武王。
他临死前留下《遗令》。根据曹操的遗嘱，他于二月廿一丁卯日（4月11日）被安葬于邺城西郊的高陵。
这年十月，魏王曹丕取代汉朝，自立为皇帝，国号魏，追尊曹操为武皇帝，庙号太祖。
曹操在北方屯田，兴修水利，解决了军粮缺乏的问题，对农业生产恢复有一定作用。
用人唯才，打破世族门第观念，罗致地主阶级中下层人物，抑制豪强，加强集权。
所统治的地区社会经济得到恢复和发展。
精于兵法，著《孙子略解》、《兵书接要》《孟德新书》等书。
善诗歌，《蒿里行》、《观沧海》、《龟虽寿》等抒发自己的政治抱负，并反映汉末人民苦难生活，气魄雄伟，慷慨悲凉，他在政治上的功绩亦是不凡的。
曹操统一北方的积极作用。前已叙及，东汉王朝后期，由于政治黑暗，社会生产遭到严重破坏，人民无法生活，终于爆发了轰轰烈烈的黄巾大起义。
但在当时的历史条件下，农民起义不可能取得最终的胜利，继之而来的是东汉王朝的解体和军阀混战。
在混战中，不仅董卓、李傕等凉州军阀到处屠杀人民、抢劫财物，就是打着勤王旗号的东方将领也“纵兵钞掠”。